A ideia da criação dos Secretariados Regionais surgiu em 1962, como resposta a um apelo do Papa João XXIII. Durante a 5ª Assembleia Geral da CNBB, realizada no Rio de Janeiro, os bispos reunidos tomaram duas decisões importantes para a vida eclesiástica nacional: a criação dos Secretariados Regionais e a elaboração de um plano de emergência do Episcopado. Com base no princípio da participação efetiva das províncias eclesiásticas na responsabilidade não só de suas próprias províncias, mas também de toda a região, os Secretariados Regionais foram estabelecidos.
A primeira reunião do Secretariado Regional Incompleto ocorreu em 11 e 12 de agosto do mesmo ano, no Colégio Nossa Senhora de Sion, localizado na Avenida Higienópolis, 983, Setor 4, em São Paulo. Nessa ocasião, foi apresentado o Plano de Emergência, que tinha como objetivo estudar a sindicalização urbana, dentro do espírito da encíclica Mater et Magistra, considerando o índice de industrialização e a inquietação social da região. Esse encontro marcou o início do funcionamento do Secretariado Regional Sul 1 da CNBB, responsável pelo Estado de São Paulo, com sede no edifício do Colégio Nossa Senhora de Sion.
Inspirado pelo Projeto Rumo ao Novo Milênio, da CNBB, o Regional lançou o projeto O Grande Jubileu, cujo objetivo era preparar a região para a celebração do Jubileu do ano 2000 da Encarnação do Filho de Deus e dos 500 anos de Evangelização no Brasil. O projeto buscava promover uma nova evangelização inculturada, apontando caminhos para a construção de um novo milênio de Justiça, Fraternidade e Paz.
Após ocupar salas alugadas no Colégio Sion por alguns anos, o Regional Sul 1 inaugurou sua primeira sede própria em 31 de maio de 1991, localizada no 5º andar do prédio da Província dos Carmelitas, no bairro da Bela Vista. Entretanto, o aumento das atividades pastorais e a perspectiva de novos desafios exigiram um espaço maior. Sob a presidência de Dom Nelson Westrupp, o Regional adquiriu, em 18 de setembro de 2008, o imóvel para sua nova sede, localizado no mesmo bairro. A ampla estrutura, inaugurada em 29 de julho de 2010, proporcionou maior comodidade e melhores condições para receber os bispos e agentes de pastoral, possibilitando um novo horizonte para a missão da Igreja em São Paulo.
Atualmente, o Regional Sul 1 é composto por 7 arquidioceses, 36 dioceses e 6 regiões episcopais, divididas em 7 sub-regiões pastorais: Aparecida, Botucatu, Campinas, Ribeirão Preto, São José do Rio Preto, São Paulo e Sorocaba.
Desde sua criação, o Regional Sul 1 tem publicado diversas obras e diretrizes pastorais importantes, visando fortalecer a ação evangelizadora e promover a justiça e a fraternidade em sua área de atuação. Entre essas publicações estão o Plano de Pastoral Regional, os Planos Bienais, diretrizes para a Pastoral da Juventude, reflexões sobre formação de presbíteros, entre outras.
O Regional Sul 1 da CNBB tem sido uma instituição dedicada ao serviço pastoral e à promoção dos valores cristãos em São Paulo, buscando cumprir sua missão evangelizadora com zelo e comprometimento.